On dit que l’épilepsie est réfractaire quand, malgré un traitement approprié, la qualité de vie du patient est compromise par des crises convulsives fréquentes ou sévères ou si les effets secondaires au traitement ne sont plus contrôlés.

Environ 30% des chiens atteints d’épilepsie ne répondent pas au traitement ou meurent des complications liées à des convulsions récurrentes. Chez ces patients il est indispensable de chercher une faille dans le diagnostic ou dans le suivi. Une erreur de diagnostic peut être due à un mauvais discernement entre des crises convulsives et des désordres paroxysmiques non épileptiques.

Un suivi des concentrations sériques est également indispensable.
Trois races semblent particulièrement difficiles à contrôler et présentent des crises multiples (« cluster seizures ») ; il s’agit du Berger Allemand, du Saint Bernard et du Setter Irlandais.