Certaines molécules métabolisées par le foie, comme le clorazépate, la quinidine, les antibiotiques ou la digoxine, ont leur concentration sérique diminuée lors de traitements concomitants à base de barbituriques. Au contraire certaines molécules comme la cimétidine diminuent l’élimination des barbituriques, ce qui peut engendrer des surdosages en phénobarbital.

De plus, certains anesthésiques et certains antidépresseurs abaissent le seuil épileptogène et favorisent donc l'apparition de crises convulsives.

Par ailleurs, les oestrogènes induisent une augmentation de la fréquence des crises. Cela a un impact chez les femelles non stérilisées mais aussi chez celles traitées pour incontinence urinaire par des oestrogènes.

Enfin, pour les chiens également atteints d'hypothyroïdie, le traitement au phénobarbital peut altérer les tests statiques.

Il est donc impératif de prévenir votre vétérinaire de tous les traitements que reçoit votre chien.